Stress Granules e Hawking

Stephen Hawking e Esclerose lateral amiotrófica.

O grande cientista Stephen Hawking sofre de um tipo de Esclerose lateral amiotrófica. O que será que ele poderia fazer se não tivesse essa condição? Bom, seu forte é física teórica, e a desordem dele afeta somente neurônios motores – o que prejudica principalmente músculos esqueléticos e glândulas. Mas provavelmente a vantagem de falar mais que poucas centenas de palavras por minuto o fariam fazer bem mais pela humanidade.

Stephen Hawking num encantador e agoniante talk levando em torno de 7 min pra responder uma pergunta.

Ice Bucket Challeng, lembra?

           

Então porque não temos ainda um tratamento eficaz para essa desordem. Basicamente a reposta é que não sabemos ainda o que realmente causa a Esclerose lateral amiotrófica. Lembra do Ice Bucket Challenge? Aquela brincadeira do balde de gelo na cabeça. Então, aquilo era pra divulgar a necessidade de mais recursos para a pesquisas nessa área. Os resultados do pouco que se sabe apontam para causas genéticas – bem genérico, não? Mas, sendo um pouco mais específico, dentre outros genes e proteínas que possam estar envolvidos nessa condição, estruturas recentemente descobertas (mRNPs) estão sendo cada vez mais relacionadas com doenças neurodegenerativas.

mRNPs

RiboNucleoProteínas são estruturas compostas por RNAs mensageiros (mRNA) e proteínas formadas em situações adversas. Após um estímulo de stress celular, algumas proteínas (RBPs – RNA binding proteins) se ligam a RNAs e formam arcabouços não membranares.

Esses grânulos intracelulares servem como um centro temporário de mRNAs que protegem, selecionam e após o stress liberam mRNA para então fabricação de proteínas ou para serem degradados. A presença desses grânulos nas células (de leveduras a humanos) é então importante na proteção de mRNAs com consequente controle da tradução em condições de stress, além regulação por meio da localização de RNAs com funções simultâneas em grânulos específicos.

São estruturas dinâmicas pois há interação proteica e fluxo contínuo, de proteínas e RNAs, com outras estruturas celulares e também são componentes reversíveis na medida que a situação de stress passa elas são desmontadas.

Stress Granules core em células de mamíferos.

Cicloheximide

Um dos testes que são feitos para a correta identificação de Stress Granules (um tipo de mRNP) é a utilização de cicloheximide. Essa droga é um inibidor da tradução. Ela interfere na translocação no processo de síntese proteica. Os tRNA ficam então preso ao mRNA que por sua vez fica preso ao rRNA. A ciclohexamide é então utilizadas em testes de mRNP, como um controle negativo. Em sua presença mRNAs não estarão livres para interagirem com outras proteínas, o que impede a formação dos grânulos.

Stress Granules e doenças degenerativa – Evidências.

A novidade dos estudos recentes está na comprovação da relação entre a presença de doenças neurodegenerativas e a formação e persistência de stress granules, mesmo após o completa resolução do stress. Vamos a algumas evidências: 1) Neurônios em doenças degenerativas possuem a presença desses granules; 2) Mutações associadas a essas doenças estão mais presentes em RBPs - proteínas que se ligam a RNA e participam da formação de stress granules. 3) Mutantes dessas proteínas geralmente exibem alto padrão de agregação; 4) Quando mutações são geradas em um outro grupo de proteínas que possuem função de desmontar os grânulos, ocorre a persistência dessas estruturas na células e essas mesmas mutações são encontradas em pacientes com neurodegenerativas – como a Esclerose lateral amiotrófica e outras (Multi-System Proteinopathy (MSP), Pagets disease, Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD).

Os primeiros e segundos passos já foram dados. A cura pra doenças como estas são possíveis e palpáveis. Resta continuar pesquisando. 

Recomendações 

1. Buchan JR. mRNP granules. RNA Biol. 2014;11(8):1019–30.

2. Buchan JR, Kolaitis RM, Taylor JP, Parker R. Eukaryotic stress granules are cleared by autophagy and Cdc48/VCP function. Cell. Elsevier Inc.; 2013;153(7):1461–74.